Fascynowała Vasariego, Michała Anioła, van Dycka. Ten ostatni miał zwyczaj mówić, że od niewidomej już wówczas matrony nauczył się więcej niż od samego Rubensa, którego był uczniem. Ambitna, niespełniona w miłości i spragniona macierzyństwa artystka realizowała się w malarstwie. Sofonisba Anguissola precyzyjnie i nie bez życzliwości wobec modela ukazywała nie tylko jego powierzchowność, ale też indywidualizm, życie wewnętrzne, sumę jednostkowych przeżyć. W umiejętny sposób łączyła naturalizm z idealizacją. Dzięki swojej wrażliwości potrafiła nawiązać relację z modelem, a potem wniknąć w jego uczucia.

Z tych wszystkich cech zrodziło się niepowtarzalne malarstwo, o którym wspomnienie pogrzebały zmieniające się mody, style i czas.

„Sztuce z większą niż ktokolwiek pilnością i z dużymi rezultatami, bardziej niż jakakolwiek niewiasta za naszych czasów, poświęciła się panna Sofonisba z Cremony, córka wielmożnego Amilkara Anguissoli. Umiała nie tylko rysować, malować, portretować z natury i sporządzać kopie, ale niezależnie od innych wykonywała obrazy niezwykle pięknie. Zasłużyła na to, by król Filip Hiszpański, usłyszawszy od księcia Alby o jej talencie i dziełach, wysłał do niej zaproszenie i sprowadził ją jak najbardziej zaszczytnie…